Описание

Состав

действующие вещества: индометацин, прохлорперазина малеат, кофеин;

1 таблетка содержит индометацина 25 мг, прохлорперазина малеат 2 мг, кофеина 75 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная (Е 330), натрия гидрокарбонат (Е 500), сорбит (Е 420), сахарин натрия (Е 954), лимонный ароматизатор, полиэтиленгликоля глицерилкаприлокапрат, диметикон (Е 900).

Лекарственная форма

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки белого или слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при мигрени. Код АТХ N02C X.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Три активных ингредиента Дифметре^® выявили специфическую фармакологическую активность в лечении мигрени и головной боли.

В отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) индометацин по структуре близок к серотонину и демонстрирует выраженное обезболивающее действие и свойство сужать сосуды головного мозга. Кофеин имеет холинергический аналгезирующий влияние на ЦНС. При его одновременном применении с НПВП доза НПВП, необходимая для облегчения боли, может быть уменьшена на 40 %. Прохлорперазин – это производное фенотиазина с антиеметичною активностью, обладающий центральными холинергическими аналгезивними свойствами.

В исследованиях мигрени у животных было доказано эффективность каждого из трех ингредиентов в снижении гипералгезии в дозах, в 10 раз меньших, чем эти же аналгетики отдельно. Комбинация трех действующих веществ значительно эффективнее, чем каждое из этих веществ отдельно. Кроме этого, индометацин и комбинация трех действующих веществ в препарате Дифметре^® устраняли сенсибилизацию центральной и периферической нервной системы во время приступа мигрени.

Фармакокинетика.

Индометацин

После перорального применения индометацин быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет почти 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 0,5 — 2 часа после применения препарата. Более 90 % связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения составляет 0,34 — 1,57 л/кг. Метаболизируется в печени с образованием неактивных соединений. Конечный период полувыведения составляет 2 — 8 часов. 60% выводится с мочой в виде глюкуронидов, остаток выводится с калом.

Кофеин

После перорального применения кофеин быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается примерно через 1 час после приема. 35 % кофеина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения составляет 0,53 л/кг. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, основной метаболит – параксантин. Период полувыведения составляет примерно 4 — 5 часов. Выводится с мочой в виде 1-метилурацилової кислоты и 1-метилксантинової кислоты.

Прохлорперазин

После перорального применения прохлорперазин легко абсорбируется из пищеварительного тракта. Биодоступность низкая. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 — 5 часов после приема препарата. Объем распределения составляет 12,9 — 17,7 л/кг. Препарат метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 6,8 — 9 часов. Выводится с мочой и калом в виде метаболитов.

Фиксированная комбинация

Фармакокинетические свойства Дифметре^® не отличаются от свойств каждого из компонентов препарата.

После перорального применения разовой дозы Дифметре^® здоровыми добровольцами максимальная концентрация в плазме крови составляла 1,9; 1,4; 2,4 часа для индометацина, кофеина и прохлорперазина соответственно. Период полувыведения после перорального применения разовой дозы Дифметре^® здоровыми добровольцами составляет примерно 6 часов.

Показания

Неотложное лечение острых приступов мигрени с аурой и без нее (особенно у пациентов, у которых во время приступа мигрени возникает тошнота и рвота).

Лечение приступов головной боли напряжения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте или к другим нестероидным противовоспалительным средствам с клиническим проявлением астматического приступа, ангионевротического отека, крапивницы или ринита.

Повышенная чувствительность к производным ксантина.

Аллергическая реакция на индометацин, ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные средства в анамнезе.

Одновременное применение других нпвп, включая специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 через повышенный риск возникновения нежелательных эффектов.

Желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предыдущей активной терапией нестероидными противовоспалительными препаратами, или кровоточащая/рецидивирующая пептическая язва/кровотечение в анамнезе (два и более отдельных эпизода доказанной язвы желудка или кровотечения).

Тяжелая сердечная недостаточность, психические заболевания, эпилепсия, болезнь Паркинсона.

Тяжелая печеночная и почечная недостаточность.

Язвенный колит и/или энтероколит.

Выраженное повышение артериального давления; атеросклероз; органические заболевания сердечно-сосудистой системы, в т. ч. острый инфаркт миокарда; пароксизмальная тахикардия; артериальная гипертензия; глаукома; острый панкреатит; гипертиреоз.

Пред — и постоперационный боль при операции аортокоронарного обходного шунтирования.

Повышенная возбудимость, нарушения сна.

Третий триместр беременности.

Пожилой возраст пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение не рекомендовано

При одновременном применении нейролептиков, таких как прохлорперазин, с препаратами, удлиняющими интервал QT, увеличивается риск сердечной аритмии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Не применять одновременно с препаратами, нарушают электролитный баланс, в частности, с нейролептиками (прохлорперазин), поскольку возможно взаимодействие с этими препаратами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дифметре^® содержит прохлорперазина малеат, угнетающее действие которого на ЦНС может усиливать алкоголь, седативные препараты, общие анестетики, снотворные, транквилизаторы, опиоиды.

Нейролептики противодействуют протипаркинсоничному эффекта дофаминергических средств, усиливают неблагоприятное влияние трициклических антидепрессантов.

Метоклопрамид может увеличить экстрапирамидные эффекты.

Неседативные антигистаминные препараты, противомалярийные препараты, цизаприд повышают риск развития аритмий.

Высокие дозы нейролептиков снижают гипогликемический эффект сахароснижающих лекарственных средств, поэтому может возникать необходимость в коррекции их дозы.

При одновременном применении прохлорперазина и десфероксамину наблюдалась транзиторная метаболическая энцефалопатия, которая характеризовалась потерей сознания на 48-72 часа.

Через повышенный риск судорог необходимо принять решение относительно применения препарата с метризамидом перед проведением рентгенологических процедур.

Существует повышенный риск агранулоцитоза при одновременном применении прохлорперазина и препаратов, проявляющих миєлосупресивний влияние (в т.ч. карбамазепин, некоторые антибиотики и цитотоксические препараты).

Антациды могут ухудшать абсорбцию препарата.

Одновременное применение, требующее осторожности

Кортикостероиды: повышенный риск пептической язвы или желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты: НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо контролировать время кровотечения и протромбиновое время. Индометацин конкурентно взаимодействует с кумариновыми антикоагулянтами в местах связывания с белками плазмы, в результате повышаются их плазменные концентрации. В случае их одновременного применения индометацин следует назначать в самой низкой возможной дозе; нужно обдумать возможность назначения протективных агентов.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs):повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II: НПВП могут уменьшить эффективность диуретиков и антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (в частности у пациентов с обезвоживанием или у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, угнетающих ЦОГ-2, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности, которая обычно имеет обратимый характер. Следует учитывать возможность такого взаимодействия у пациентов, которые принимают НПВП одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Во время приема комбинированной терапии пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Следует постоянно контролировать лабораторные показатели функциональных почечных тестов после начала комбинированной терапии.

Возможно повышение риска гиперкалиемии при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками и снижения почечной функции с повышенным риском острой почечной недостаточности при комбинированном применении с тиазидными диуретиками (триамтерен). Диуретики могут усилить нефротоксичность индометацина.

Одновременное применение индометацина и дигоксина или лития может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Одновременное применение, которое необходимо учитывать

Как и все другие фенотиазины, прохлорперазин следует осторожно назначать одновременно с антихолинергическими лекарственными средствами, поскольку это может усилить нежелательный антихолинергическим эффектом. Это касается также препаратов для лечения болезни Паркинсона, поскольку при комбинированной терапии их противопаркинсонический эффект может уменьшаться.

Кофеин может уменьшать седативное и анксиолитическое действие бензодиазепинов. Высокие дозы кофеина могут повышать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Одновременное применение кофеина с:

• ингибиторами МАО, фуразолидоном, прокарбазином и селегилином может вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения артериального давления;
• барбитуратами, примидоном, противосудорожными лекарственными средствами(производными гидантоина, особенно фенитоин) усиливает метаболизм и увеличивает клиренс кофеина;
• кетоконазолом, дисульфирамом, ципрофлоксацином, норфлоксацином, еноксацином, пипемидиновой кислотой может замедлить выведение кофеина и увеличить его концентрацию в крови;
• циметидином, гормональными контрацептивами, изониазидом усиливает действие кофеина;
• флувоксамином повышает уровень кофеина в плазме крови;
• мексилетином снижает выведение кофеина на 50 %;

– никотином увеличивает скорость выведения кофеина;

• метоксаленом уменьшает выведение кофеина из организма с возможным усилением его эффекта и развитием токсического действия;
• клозапином повышает концентрацию клозапина в крови;
• теофиллином и другими ксантинами снижает клиренс данных препаратов, увеличивает риск аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов;
• бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов;
• тиреотропними средствами повышает тиреоидный эффект;
• опиоидными анальгетиками, анксиолитиками, снотворными и седативными средствамиснижает эффект данных препаратов;
• препаратами лития увеличивает выведение лития с мочой;
• препаратами кальция снижает всасывание данных препаратов;
• сердечными гликозидами ускоряет всасывание, усиливает действие и повышает токсичность сердечных гликозидов;
• анальгетиками-антипиретиками усиливает их эффект;
• эрготамином улучшает всасывание эрготамина из пищеварительного тракта;
• производными ксантина, α — и β-адреномиметиками, психостимулюючими средствами потенцирует их эффект.

Кофеин является антагонистом средств для наркоза и других препаратов, угнетающих центральную нервную систему, конкурентным антагонистом препаратов аденозина, АТФ.

Напитки и лекарственные средства, содержащие кофеин, при совместном применении с препаратом могут привести к чрезмерной стимуляции центральной нервной системы.

При одновременном приеме индометацина с антибактериальными средствами может повышаться риск судорог, с ципрофлоксацином – риск кожных реакций и нейротоксичность.

Одновременное применение зальцитабину и индометацина вызывает изменения в их фармакодинамици.

Одновременное применение зидовудина и индометацина повышает риск гематологической токсичности.

Риск проявления токсичности индометацина повышается при применении с ритонавиром.

Следует быть осторожным при одновременном применении индометацина с циклофосфамидом в связи с возникновением водной интоксикации.

Следует с осторожностью одновременно применять индометацин с антидепрессантами (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) из-за повышения риска кровотечений.

Действие производных сульфонилмочевины может усиливаться нестероидными противовоспалительными средствами. В редких случаях одновременное применение индометацина с метформином может вызвать метаболический ацидоз.

С осторожностью следует одновременно применять индометацин с противоэпилептическими препаратами в связи с усилением действия фенитоина.

Одновременное применение индометацина с галоперидолом усиливает сонливость.

Следует избегать одновременного приема индометацина с триамтереном за возникновения обратимой почечной недостаточности.

При одновременном приеме индометацина с такролимусом повышается риск нефротоксичности.

Индометацин повышает биодоступность дифосфонатив при одновременном применении с тилудроновою кислотой.

При одновременном приеме индометацина с бензодиазепинами повышается риск возникновения головокружения.

При одновременном приеме индометацина с дермопресином усиливается действие последнего.

Следует избегать приема нестероидных противовоспалительных средств в течение 8-12 суток после применения мифепристона.

Индометацин может снижать скорость выведения баклофена и, таким образом, повышать уровень его токсического действия.

У пациентов при одновременном приеме индометацина и муромонабу-CD3 повышается риск развития психоза и энцефалопатии.

Индометацин может искажать результаты лабораторных анализов:

• вызвать повышение уровня одного или более печеночных ферментов;
• приводить к ложно отрицательных результатов при пробе с дексаметазоном.

При одновременном приеме индометацина с сосудорасширяющими средствами повышается риск кровотечений.

Другие НПВП, алкоголь: одновременное применение индометацина с другими НПВП и алкоголем повышает риск развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Дифлунизал: повышает плазменный уровень и снижает почечный клиренс индометацина. Возможны летальные желудочно-кишечные кровоизлияния. Данная комбинация не рекомендуется.

Иммуносупрессоры: одновременное применение индометацина и иммуносупрессоров, таких как метотрексат и циклоспорин, приводит к усилению их токсичности.

Хинолоны: совместное применение хинолонов и индометацина может увеличить риск возникновения судорог у пациентов с или без анамнестических данных об эпилепсии или судороги.

Пробенецид: замедляет экскрецию и повышает токсичность индометацина.

Противодиабетические средства: индометацин не изменяет терапевтическую эффективность пероральных противодиабетических средств и инсулина несмотря на то, что имеются данные о гипо — или гипергликемическое действие при их одновременном применении.

Особенности применения

Применения Дифметре^® предусмотрено во время приступа головной боли, следовательно, длительное применение не рекомендуется. В случае повторной терапии следует постоянно контролировать гематологические показатели и функцию печени/почек.

В состав Дифметре^® входит индометацин, который относится к классу НПВП.

Через наличие индометацина следует осторожно применять препарат пациентам с нарушениями функций почек, печени или сердца или состояниями, которые могут привести к задержке жидкости в организме, поскольку индометацин вызывает ослабление функции почек и застой жидкости.

У пациентов с системной красной волчанкой и заболеваниями соединительной ткани возможно повышение риска вирусного менингита.

Следует быть осторожными при применении препарата пациентам после хирургических вмешательств, поскольку продолжительность кровотечений у них может быть увеличена.

В единичных случаях прием индометацина может маскировать проявления инфекционно-воспалительного процесса, а также следует быть осторожными при применении живых вакцин.

Пациентам, длительное время принимающим препарат, следует периодически проводить исследование крови, функции печени или желудка, чтобы как можно раньше обнаружить любое нежелательное воздействие.

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с аномалиями сигмовидной кишки.

У пациентов со сниженным кровотоком, у которых почечные простагландины играют важную роль в поддержании почечной перфузии, НПВП могут спровоцировать выраженную почечную декомпенсацию. К группе риска возникновения подобной реакции входят пациенты с почечной или печеночной дисфункцией, больные сахарным диабетом, пациенты пожилого возраста, пациенты со сниженным объемом межклеточной жидкости, застойной сердечной недостаточностью, сепсисом, а также лица, которые одновременно принимают нефротоксические препараты. Таким пациентам необходимо контролировать функцию почек во время приема препарата.

Следует быть осторожными, применяя препарат больным бронхиальной астмой, в связи с возможностью возникновения бронхоспазма.

При приеме лекарственных средств группы НПВС существует риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов старше 65 лет, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов, которые лечатся бета-блокаторами, ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками. У таких пациентов необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Для того чтобы максимально уменьшить побочные эффекты, следует назначать наименьшую эффективную дозу препарата, необходимую для устранения симптомов заболевания, на самый короткий срок (см. раздел «Способ применения и дозы» и информацию ниже в отношении желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых рисков).

Следует избегать одновременного применения Дифметре^® и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Побочные реакции на НПВП чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста; летальными могут быть, главным образом, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация (см. раздел «Побочные реакции»).

Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация: при применении НПВС в любой период лечения наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорации, которые могли иметь летальные последствия и возникали с/без предупредительных симптомов или тяжелых заболеваний пищеварительного тракта в анамнезе.

У пациентов пожилого возраста и с язвой в анамнезе, особенно при осложнении кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»), при увеличении доз НПВП риск желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации также увеличивается. Таким пациентам рекомендуется начинать лечение с минимальной возможной дозы препарата.

Таким пациентам, а также пациентам, которые одновременно получают низкие дозы аспирина или другие препараты, которые могут увеличить риск желудочно-кишечных осложнений, рекомендуется назначить сопутствующую терапию защитными веществами (например мизопростолом или ингибиторами протонной помпы) (см. информацию ниже и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах со стороны пищеварительного тракта (главным образом, желудочно-кишечные кровотечения), особенно в начале лечения.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, которые одновременно получают препараты, которые могут повысить риск возникновения язвы или кровотечения, а именно: пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и антиагреганты, такие как аспирин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если у пациентов, которые получают Дифметре^®, наблюдается желудочно-кишечное кровотечение или язва, лечение следует немедленно прекратить.

НПВП следует применять с осторожностью пациентам с желудочно-кишечными нарушениями в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), за то что эти болезни могут обостриться (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с артериальной гипертензией и/или слабой или умеренной застойной сердечной недостаточностью слабой или средней степени в анамнезе должны находиться под соответствующим контролем и консультироваться у врача, поскольку известны случаи задержки жидкости и появления отеков, которые связаны с применением НПВП.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и в течение длительного времени) может незначительно повысить риск артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта). Существует недостаточное количество данных, чтобы исключить этот риск для индометацина.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями индометацин следует назначать с большой осторожностью. Также осторожно нужно назначать препарат для долгосрочного лечения пациентов с факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Во время применения НПВП в редких случаях наблюдались тяжелые кожные реакции, некоторые из них летальные, в том числе эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Противопоказания»). Наибольший риск возникновения таких реакций наблюдается в начале лечения. Первые симптомы чаще всего отмечаются в течение первого месяца лечения. При первых признаках высыпаний на коже, поражениях слизистой оболочки или других симптомах гиперчувствительности применения Дифметре^® необходимо прекратить.

В состав Дифметре^® входит прохлорперазин, который относится к классу нейролептиков. Препарат следует осторожно назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и генетической предрасположенностью к удлинению интервала QT. Не следует применять одновременно с другими нейролептиками.

Не следует применять препарат пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы.

Ввиду наличия в составе препарата прохлорперазина малеата Дифметре^® не следует применять пациентам с нарушением функции печени или почек, гипотиреозом, сердечной недостаточностью, феохромоцитомой, миастенией гравис, гипертрофией предстательной железы, пациентам с закрытоугольной глаукомой, угнетением костного мозга, депрессией, с пролактинзалежною опухолью.

Необходимо тщательно следить за состоянием пациентов с судорогами в анамнезе, желтухой, паралитической кишечной непроходимостью, задержкой мочи.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска острого нарушения мозгового кровообращения.

Через риск возникновения фотосенсибилизации пациентам, которые получают лечение прохлорперазином, следует избегать воздействия прямых солнечных лучей.

Больные сахарным диабетом или пациенты, имеющие факторы риска развития данного заболевания, требующие соответствующего гликемического контроля до и во время лечения.

Следует прекратить лечение препаратом в случае возникновения лихорадки неясного генеза, поскольку она может быть признаком развития злокачественного нейролептического синдрома.

До начала и во время терапии необходимо определить все возможные факторы риска развития ВТЭ и по возможности принять необходимые профилактические меры.

В состав Дифметре^® входит кофеин, поэтому действие препарата в значительной степени зависит от типа нервной системы и может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.

Кофеин может стать причиной ложного повышения мочевой кислоты в крови, что определяется методом Bittner.

Кофеин может повышать уровни 5-гидроксииндолоцтової кислоты (5-HIAA), ванилилмигдальной кислоты (VMA) и катехоламинов в моче, что может привести к ложноположительным результатам диагностики феохромоцитомы и нейробластомы.

С осторожностью применяют препарат пациентам с язвенной болезнью пищеварительного тракта в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Угнетение синтеза простагландинов, вызванное применением НПВП, таких как индометацин, может иметь негативное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске прерывания беременности и возникновения пороков развития сердца и гастрошизису после применения ингибиторов синтеза простагландинов в течение первых недель беременности. Абсолютный риск возникновения пороков развития сердца увеличился с менее чем 1 % до около 1,5 %, и его росту способствовало увеличение дозы и продолжительности лечения. В опытах на животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводило к увеличению случаев пред — и писляимплантацийних прерываний беременности и смертности эмбриона/плода. Кроме того, при применении животным ингибиторов синтеза простагландинов в период органогенеза было зафиксировано увеличение случаев возникновения различных пороков, включая пороки сердечно-сосудистой системы.

Индометацин не следует применять в течение первого и второго триместров беременности без особой надобности.

При применении индометацина женщине, которая пытается забеременеть, или во время первого и второго триместров беременности дозу и продолжительность лечения следует уменьшить до минимального возможного уровня.

Во время третьего триместра беременности применения всех ингибиторов синтеза простагландинов может вызвать такие явления:

• у плода:
• пневмокардиальну токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение работы почек может привести к почечной недостаточности с олигогидрамнионом;
• в конце беременности у женщины и новорожденного ребенка
• возможно удлинение времени кровотечения и антиагрегатний эффект, который может наблюдаться даже при применении очень низких доз препарата;
• угнетение скорочуваности матки, что может сопровождаться задержкой и пролонгацией родов.

Таким образом, применение Дифметре^® противопоказано во время третьего триместра беременности.

Кормление грудью

Индометацин, кофеин и прохлорперазин выделяются в грудное молоко. Для того чтобы минимизировать влияние этих веществ на младенца, следует избегать кормления грудью в течение 24 часов после приема препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

На период лечения следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Дифметре^® может вызвать сонливость.

Способ применения и дозы

Препарат Дифметре^® рекомендовано применять как можно раньше после появления головной боли, хотя препарат также эффективен, если его принять позднее.

При первых проявлениях головной боли рекомендуется принимать 1 шипучу таблетку внутрь после ее полного растворения в стакане с холодной водой. Выбор дозы зависит от тяжести симптомов и состояния больного.

При недостаточной эффективности препарата. Если эффективность первой дозы препарата в течение 2 часов после применения Дифметре^® недостаточна, повторный прием такой же дозы препарата во время того же приступа может быть эффективен для лечения головной боли.

Как показали клинические исследования, даже если препарат оказался неэффективным во время первого нападения, не исключена возможность, что он будет эффективным во время следующего приступа.

Повторный приступ в течение 24 — 48 часов. Если в течение 24 — 48 часов после облегчения снова наблюдается головная боль, необходимо принять повторную дозу препарата для лечения рецидива.

Максимальная суточная доза не должна превышать 8 таблеток.

Побочные реакции можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу для самой короткой возможной продолжительности терапии, необходимой для контроля симптомов (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Применения Дифметре^® детям не рекомендуется из-за отсутствия опыта применения.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Дифметре^® пациентам старше 65 лет не изучались систематически.

Дети

Применения Дифметре^® детям не рекомендуется из-за отсутствия опыта применения.

Передозировка

За время наличия на рынке Дифметре^® не поступало никаких сообщений о случаях передозировки. Принимая во внимание рекомендованную дозу Дифметре^®, передозировка маловероятна.

Симптомы

Клинические проявления передозировки индометацина неизвестны. Вероятнее всего, эти симптомы могут быть связаны с пищеварительным трактом и ЦНС.

Передозировка кофеина приводит к незначительной интоксикации. Тяжелая интоксикация проявляется тошнотой, рвотой, тревогой, тремором, судорогами, тахикардией, аритмией, артериальной гипотензией, гипокалиемией и метаболическим лактоацидозом. Также наблюдаются гастралгия, ажитация, возбуждение, двигательное беспокойство, спутанность сознания, делирий, обезвоживание, гипертермия, увеличение частоты мочеиспускания, головная боль, повышенная тактильная или болевая чувствительность, звон в ушах.

Возможными реакциями передозировки прохлорперазина, что маловероятно через низкие дозы препарата, являются экстрапирамидные нарушения, которые сопровождаются спутанностью сознания, сонливостью или возбуждением, нарушением внимания, судорогами и изменениями электрокардиограммы (ЭКГ).

Лечение

Следует предоставить симптоматическое и поддерживающее лечение. При судорогах – внутривенно диазепам, фенобарбитал или фенитоин; поддержание баланса жидкости и солей. Необходимо как можно быстрее сделать промывание желудка и назначить энтеросорбенты. Из-за риска развития мышечной дистонии дыхательные пути должны быть свободными. В случае артериальной гипотензии вентиляция улучшит состояние пациента. Пациент должен находиться в положении лежа на спине (супинация). Следует медленно ввести норадреналин, метараминол или другие сосудосуживающие средства внутримышечно. Нельзя вводить адреналин. Гемодиализ неэффективен.

Побочные реакции.

В течение клинических исследований Дифметре^® применяли более 250 пациентам, которые принимали одну или две дозы в течение 48 часов и вылечили один или два приступы мигрени или эпизоды головной боли напряжения. Чаще всего (< 3 %) отмечались такие побочные реакции, как вертиго, головокружение и тремор. Побочные реакции, которые были выявлены в ходе клинических исследований сразу после приема Дифметре^®, были слабыми или умеренными и спонтанно исчезали в течение нескольких часов. Кроме того, эти побочные реакции не влияли на эффективность Дифметре^®. Если пациент будет находиться в положении лежа на спине и дозу препарата будет уменьшено при следующем нападении, то эти побочные реакции можно минимизировать. Некоторые симптомы, которые могут расцениваться как побочные реакции, могут на самом деле быть симптомами мигрени. Далее приведены побочные реакции, вызванные применением Дифметре^® в ходе клинических исследований. Они представлены в порядке снижения частоты: частые (> 1/100, < 1/10), нечастые (> 1/1000, < 1/100) и классифицированы в соответствии с классом систем органов.

Инфекции и инвазии: нечастые – гриппоподобное состояние.

Со стороны психики: нечасто – возбуждение, тревога.

Со стороны нервной системы: частые – головокружение, тремор; нечасто – парестезия, ступор, потеря сознания, сонливость, головная боль напряжения, расстройство внимания.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушения зрения.

Со стороны органов слуха: частые – вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – тахикардия, нечастые – артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхания: нечасто – диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта: частые – тошнота; нечасто – рвота, диспепсия, гастрит, боль в верхней области живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые – повышенное потоотделение.

Общие расстройства: нечасто – слабость, недомогание, озноб, боль.

В постмаркетинговый период зафиксированы следующие побочные реакции: нарушения гематологических показателей, спутанность сознания, аритмия, артериальная гипертензия, диарея, сухость во рту, сыпь.

У пациентов, получавших индометацин, чаще всего наблюдались желудочно-кишечные расстройства. Могут возникать пептические язвы, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда летальное, главным образом у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

После приема индометацина также наблюдались тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор, диспепсия, боль в животе, мелена, рвота кровью, язвенный стоматит, обострение колита и болезнь Крона (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – гастрит.

Также из-за наличия в составе Дифметре^® индометацина могут наблюдаться нижеприведенные побочные реакции.

Со стороны нервной системы: судороги, мышечная слабость, непроизвольные мышечные движения, психические расстройства, усиление эпилепсии и паркинсонизма, нарушения сознания, кома, дизартрия, асептический менингит, галлюцинации, страх, депрессия, утомляемость, нарушения концентрации; седативные нарушения, включая парестезию; дезориентация, раздражительность, периферическая невропатия, расстройства памяти, психотические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, нарушение вкуса, гастроэнтерит, проктит, стриктуры кишечника, кровотечение из сигмовидной кишки или из дивертикула, региональный илеит, холестаз, обострение существующей язвы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: токсический гепатит с или без желтухи, фульминантный гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромботическая микроангиопатия.

Со стороны системы кроветворения: диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы: бронхоспазм, астматические приступы, анафилактические или анафилактоидные реакции в аллергических пациентов, лихорадка, васкулит, анафилаксия, отек легких, мозга.

Со стороны кожи: выпадение волос, обострение псориаза, экзема, зуд с или без сыпи, крапивница, петехии, экхимозы, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, пурпура, узелковая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны органов зрения и слуха: неврит зрительного нерва, диплопия, отложения на роговице и повреждения сетчатки, конъюнктивит, боль в навколоочний участке, глухота, нарушения слуха, шум в ушах.

Со стороны почек и мочеполовой системы: нарушение функции почек, отеки, влагалищное кровотечение, увеличение и напряженность молочных желез, гинекомастия, протеинурия, гематурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, папиллярный некроз. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня аминотрансфераз (AJIT, ACT) сыворотки, обратимое повышение билирубина.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, легочная субтропическая эозинофилия, диспноэ, острый респираторный дистресс.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня мочевины, увеличение массы тела, повышение уровня печеночных ферментов, ускорение дегенерации хрящевой, задержка жидкости, гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Во время лечения НПВП возникали отеки, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность.

Данные клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и в течение длительной терапии) может незначительно увеличить риск артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта) (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко фиксировали реакции бульозного типа, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Теоретически прохлорперазин может вызвать антихолинергические симптомы (седацию, запор, сухость во рту) или экстрапирамидные нарушения. Однако суточная доза до 40 мг прохлорперазина не вызывает выраженных побочных реакций.

Прием других нейролептиков может вызвать такие побочные реакции: редкие случаи пролонгации интервала QT, желудочковую аритмию по типу «пируэт», желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и остановку сердца. Случаи внезапной смерти наблюдаются очень редко.

За Мартиндейлом, нижеприведенные побочные реакции возникали вследствие приема прохлорперазина малеата.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, эксфолиативный дерматит, мультиформную эритему.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, которая может привести к галакторее; гинекомастия; аменорея; импотенция; гипергликемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, венозная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен.

Со стороны органов дыхания: заложенность носа.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: фотосенсибилизация.

Со стороны нервной системы: судороги, бред, ночные кошмары, депрессия, екстрапирамидна дисфункция, включающий: злокачественный нейролептический синдром, тремор, дискинезию, акатизию, синдром паркинсонизма, острую дистонию.

Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания.

Вследствие гиперстимуляции кофеином может возникать возбуждение, бессонница, тревога, тремор, учащенное сердцебиение, тахикардия, артериальная гипертензия.

Кроме этого, при длительном лечении препаратами, в состав которых входит кофеин, возможен синдром отмены, который характеризуется наличием головной боли.

Срок годности

3 года.

Для упаковки в тубе

Применять в течение 2 месяцев после вскрытия тубы.

Условия хранения

Для упаковки в тубе

Хранить при температуре не выше 30 ^оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Для упаковки в стрипах

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 ^оС. Хранить в недоступном для детей месте.