Действующее вещество:

леветирацетам 500 мг;

Вспомогательные вещества:

кремния диоксид коллоидный,

кроскармеллоза натрия,

кальция стеарат,

маннитол, повидон,

целлюлоза микрокристаллическая

Фармакодинамика

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию. В исследованиях in vitro показано, что он влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Ca2+, частично тормозя ток ионов Ca2+ через каналы N-типа и уменьшая высвобождение кальция из внутринейрональных депо.

Кроме того, он частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.

Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Препарат не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления /фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание.

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Леветирацетам хорошо растворим в воде и обладает высокой проникающей способностью.

Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи.

Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) —43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

Распределение.

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Данные о распределении препарата по тканям отсутствуют.

Метаболизм.

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека.

Основным путем метаболизма (24% от принятой дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома P450 печени. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные формы цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1, UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Не влиял на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

Выведение.

Период полувыведения (T1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети в возрасте 4-12 лет

После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг T1/2 у детей 4-12 лет составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30 % выше и находится в прямой зависимости от массы тела.

После повторного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг массы тела детям 4-12 лет максимальная плазменная концентрация достигается через 0,5 —1,0 час и увеличивается линейно и пропорционально дозе.

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении

 

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

 

В составе комплексной терапии при лечении

 

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

С осторожностью:

• пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Резюме по профилю безопасности

Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям, а также пострегистрационными данными.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей).

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто — ≥1/10 назначений (>10%)

часто       — от ≥1/100     до < 1/10 назначений (>1% и <10%)

нечасто   — от ≥1/1000   до <1/100 назначений (>0.1% и <1%)

редко       — от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%)

очень редко — <1/10000 назначений (<0.01%)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит.

Редко: инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.

Редко: панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: снижение или повышение массы тела.

Редко: гипонатриемия.

Нарушения психики

Часто: депрессия, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность.

Нечасто: попытки суицида, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, злоба, спутанность сознания, эмоциональная лабильность / изменения настроения, ажитация, панические атаки.

Редко: состоявшийся суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль.

Часто: судороги, головокружение, тремор, нарушение равновесия, летаргия.

Нечасто: нарушение координации движений или атаксия, амнезия, расстройство внимания, нарушение памяти, парестезия.

Редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Нарушения со стороны органов зрения

Нечасто: диплопия, нарушение аккомодации.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Часто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: изменения функциональных печеночных проб.

Редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Нечасто: экзема, зуд, алопеция.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, Синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства:

Часто: астения/усталость

Травмы, осложнения процедур:

Нечасто: случайные повреждения

Описание отдельных нежелательных реакций

При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает.

В некоторых случаях алопеция подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама.

У некоторых пациентов с панцитопенией выявлялось угнетение костного мозга.

Дети

Профиль нежелательных явлений леветирацетама, в целом, не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии).

За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых, в плацебо- контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых.

У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), ажитация (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушение поведения (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации движений (часто, 3,3%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности.

Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале Внимание и Память Лейтер-Р (Leiter-R Attention and Memory), шкале Комплексное Наблюдение за Памятью (Memory Screen Composite)

у пациентов, подвергнутых анализу по протоколу. Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающие, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента — Опросника поведения детей Аченбаха (Achenbach Child Behavior Checklist).

Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.

Противосудорожные средства

Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных лекарственных препаратов: фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона, — а эти противосудорожные лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные лекарственные препараты –индукторы микросомальных ферментов печени, повышается на 22%.

Пробенецид

Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация основного метаболита остается низкой.

Ожидается, что другие лекарственные препараты, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать почечный клиренс основного

метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции, включая нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламид и метотрексат, не известно.

Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялся.

Леветирацетам в дозе 2000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику дигоксина и варфарина, протромбиновое время не изменялось. Одновременное применение дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не оказывало влияние на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.

Пища и алкоголь

Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает ее скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.

В зависимости от показаний и возраста пациента разовая доза — 250-750 мг. Кратность применения — 2 раза в сутки.

Симптомы: сонливость, ажитация, агрессивность, тревожность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде —искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля.

Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита —74%).

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), при заболеваниях печени в стадии декомпенсации, почечной недостаточности.

Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Использование в педиатрии

Имеющиеся сведения о применении леветирацетама у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В связи с различной индивидуальной чувствительностью к леветирацетаму со стороны ЦНС в период лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки

При температуре не выше 25 ОС в упаковке производителя. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года